在過去的十年中，癌癥治療領域取得了突破性進展。嵌合抗原受體T細胞療法CAR-T是最有前途的新療法之一。在CAR-T細胞療法顯示出治療血癌的潛力后，科學家們將注意力轉向了一個更復雜的對手：實體瘤。這篇文章將解釋什么是CAR-T細胞療法，為什么征服實體瘤是一個如此具有挑戰(zhàn)性的目標，以及研究人員如何使用先進的體外模型來獲得更接近人類的CAR-T細胞的療效評估方案。CAR-T細胞療法自體CAR-T細胞療法的核心是一種免疫療法，它可以改變患者自身的免疫細胞，以更有效地識別和殺死癌癥細胞。這是通過添加一種名為嵌合抗原受體CAR的受體基因來實現(xiàn)的，該受體旨在識別特定的腫瘤抗原。這些經(jīng)過改造的細胞返回患者體內(nèi)發(fā)揮其作用，它們會捕食并殺死體內(nèi)的癌癥細胞。

截至2023年12月初，隨著合源生物的納基奧侖賽注射液的上市，中國已有四種CAR-T細胞療法正式商業(yè)化，成為全球推出的第九種CAR-T療法。這些CAR-T用于治療血液癌癥，包括白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。臨床實踐證明，這些療法對傳統(tǒng)療法幾乎沒有反應的難以治療的患者非常有價值。然而，這些血液系統(tǒng)惡性腫瘤僅占所有癌癥病例和死亡的一小部分。大約90%的癌癥是實體瘤。然而，到目前為止，將CAR-T細胞治療應用于實體瘤仍存在重大挑戰(zhàn)。

實體瘤CAR-T療法面臨的挑戰(zhàn)死亡率高、耐藥性強的實體瘤，包括肺癌、乳腺癌、結直腸癌和胰腺癌，是免疫治療希望攻克的主要對象。然而，異質性實體瘤環(huán)境的相對復雜性導致了與血液學癌癥不同的免疫疾病。存在許多挑戰(zhàn)，但其中一些挑戰(zhàn)集中在：
選擇性轉運和遷移對于血癌，免疫療法在癌癥細胞所在的同一區(qū)域起作用，即循環(huán)系統(tǒng)。但對于實體瘤來說，循環(huán)系統(tǒng)只是藥物到達靶器官的開始。免疫細胞進入血液后，必須選擇性地從腫瘤部位的血管中運輸出來，然后遷移到腫瘤組織中。這是一個具有挑戰(zhàn)性但至關重要的過程，因為CAR-T細胞必須以足夠數(shù)量到達腫瘤，才能有效殺死癌癥細胞，同時避免攻擊健康組織。
腫瘤抗原異質性在血液腫瘤中，抗原表達相對穩(wěn)定和統(tǒng)一。然而，與之形成鮮明對比的是，實體瘤的抗原表達表現(xiàn)出顯著差異，無論是在單個腫瘤內(nèi)還是在患者之間。這意味著靶向特定抗原的CAR-T細胞療法可能只攻擊腫瘤的某些部分，而其他部分則不受影響。這也可能需要更個性化或多抗原靶向的CAR-T方法。腫瘤微環(huán)境（TME）實體瘤周圍是一個獨特的細胞和化學環(huán)境，抑制性免疫細胞、免疫檢查點和細胞因子在其中創(chuàng)造了一個對免疫細胞（包括CAR-T細胞治療）不利的自然環(huán)境。這意味著一旦CAR-T細胞到達腫瘤，它們就會被TME中的免疫抑制因子迅速抑制或失活，從而阻礙它們有效消滅癌癥細胞的能力。

為什么需要人類生理相關度高的模型？
盡管科學家們對開發(fā)CAR-T細胞治療實體瘤的熱情很高，但由于上述挑戰(zhàn)，實體瘤CAR-T療法獲批上市仍有很長的路要走。克服這些挑戰(zhàn)的一個主要限制因素是缺乏臨床前研究模型，而這種模型能夠充分再現(xiàn)CAR-T細胞在人體內(nèi)必須經(jīng)歷的復雜過程，從而發(fā)揮療效。研究人員開發(fā)免疫療法所依賴的模型主要分為兩類：體外模型和動物模型。二維細胞模型通常包括在靜態(tài)培養(yǎng)皿中培養(yǎng)腫瘤細胞系或患者來源的類器官，其中CAR-T細胞可以直接應用于腫瘤細胞以評估殺傷效果。然而，這些模型只能讓研究人員評估CAR-T細胞的終點，而完全忽略了CAR-T細胞的運輸和遷移過程。
動物模型仍然是臨床前免疫治療測試的重要工具，為當前血液腫瘤CAR-T細胞治療市場做出了重要貢獻。一個例子是患者來源的異種移植模型PDX，其中人類患者來源的腫瘤被植入免疫缺陷小鼠。然而，雖然動物模型可以更全面地了解免疫療法的有效性，允許靜脈注射CAR-T細胞，并且可以像在人體中一樣被輸送到腫瘤中。然而，它們的反應存在物種差異，它們對復雜免疫反應的模擬存在天然缺陷，并且它們在腫瘤免疫療法評估中的應用帶來了很大的局限性，這限制了它們成功轉化為人體臨床反應。

實體瘤：細胞免疫療法的發(fā)展為了充分發(fā)揮CAR-T細胞療法在實體瘤中的潛力，就必要在盡可能靠近人體的環(huán)境中研究候選療法的行為、療效和挑戰(zhàn)。
器官芯片技術可以提供一個有價值的解決方案。器官芯片是一種能夠模擬人體血管化器官的結構、功能和生理反應的微生理系統(tǒng)。它們提供了一個近似人體組織-組織界面、流體流動和機械力的動態(tài)平臺，從而創(chuàng)造出一種環(huán)境，使CAR-T細胞能夠更準確地反映人體的環(huán)境中進行研究。

最近，該技術已被用于研究CAR-T細胞治療在非小細胞肺癌（NSCLC）模型中的療效。通過共培養(yǎng)非小細胞肺癌細胞系和肺特異性血管內(nèi)皮細胞，研究人員能夠在體內(nèi)模擬CAR-T細胞的效應過程。在芯片的血管內(nèi)皮層應用免疫細胞治療后，就像體內(nèi)靜脈注射一樣，研究人員觀察到CAR-T細胞如何粘附在血管上，遷移到含有腫瘤細胞的通道，然后表現(xiàn)出抗原依賴性殺傷癌癥細胞。通過成像和流出物分析，他們可以量化CAR-T細胞的遷移和殺傷能力，以及衰竭標記物的水平。他們還在芯片上模擬了一種常見的聯(lián)合治療方案，即在施用CAR-T細胞的同時使用細胞因子輔助治療。結果表明，CAR-T細胞向實體瘤細胞系位點的遷移得到改善。隨著Emulate器官芯片技術的普及，免疫療法公司可能會加快實體瘤CAR-T細胞療法的成功開發(fā)。

結論:實體瘤仍然給CAR-T細胞治療研究人員帶來許多挑戰(zhàn)，包括CAR-T細胞的有效運輸、遷移和浸潤，以及克服惡劣的腫瘤微環(huán)境。
當研究人員希望克服這些障礙時，器官芯片等先進的細胞模型技術可以對CAR-T細胞的療效提供更像人類的預測性評估，從而提高從臨床前測試到臨床成功的轉化率。目前，全球有許多CAR-T細胞療法正在開發(fā)中，研究人員有希望將CAR-T細胞的應用范圍擴大到血癌之外，進入更難治療的實體瘤領域。